Im September 2022 gab Khanyiso Gwenxane sein US-Debut in der Titelpartie in Rossinis Otello an der Opera Philadelphia und kehrt 2025 an dieses Haus zurück. Schon während seines Studiums war der Tenor als Chevalier Belfiore in Rossinis Il viaggio a Reims sowie als Don Ottavio in Mozarts Don Giovanni zu erleben. Als Ferrando in Mozarts Così fan tuttegab Khanyiso Gwenxane 2016 sein Debut an der Königlichen Oper in Stockholm. 2017 folgte sein Rollendebut als Nemorino in Donizettis L’elisir d’amore beim New Generation Festival in Florenz, eine Partie, mit der er im November 2023 an der Semperoper Dresden gastierte.

Seit der Spielzeit 2018/19 ist Khanyiso Gwenxane Ensemblemitglied am Musiktheater im Revier und erarbeitet sich hier ein umfangreiches Repertoire: Don José in Bizets Carmen, Nadir in Bizets Les pêcheurs de perles, Ernesto in Donizettis Don Pasquale, Medoro in Haydns Orlando Paladino, Janek in Janáčeks Věc Makropulos, Narraboth in Strauss‘ Salome, Lenski in Tschaikowskys Eugen Onegin, Froh in Wagners Das Rheingold und die Titelpartien in Monteverdis L’Orfeo und Rossinis Otello.

Von 2016 bis 2018 war Khanyiso Gwenxane Mitglied des Jungen Ensembles der Semperoper Dresden. 2018 gab er als Tito sein Debut am Staatstheater Braunschweig in Mozarts La clemenza di Tito, mit dieser Rolle ist er 2024 bei den Internationalen Gluck-Festspielen zu Gast. Bei den Gluck-Festspielen debutierte er 2022 als Admeto in Glucks Alceste im Markgräflichen Opernhaus Bayreuth. Er arbeitete mit Regisseuren wie David Bösch, Jürgen Flimm, Dietrich Hilsdorf, Rahel Thiel, Manuel Schmitt, Michael Schulz, Keith Warner und Matthew Wilde.

Als Konzertsolist sang der Tenor Beethovens Sinfonie N° 9, Händels The Messiah, Haydns Nelson Messe, Mendelssohns Der Lobgesang, Mozarts Requiem, Schuberts Magnificat in C. Khanyiso Gwenxane sang unter der musikalischen Leitung von Dirigenten wie Rasmus Bauman, Jonathan Darlington, Srba Dinić, Gaetano d’Espinosa, Michael Hofstetter, Marek Janowski, Tomaš Netopil, Andrés Orozco-Estrada, Lawrence Renes, Ivan Repušić, Valtteri Rauhalammi, Corrado Rovaris sowie Omer Meir Wellber und wurde von Klangkörpern begleitet wie Dresdner Philharmonie, Kungliga Hovkapellet Stockholm, Neue Philharmonie Westfalen, Orchestr opery Divadlo Josefa Kajetána Tyla Plzen, Sächsische Staatskapelle Dresden, Staatsorchester Braunschweig und The Opera Philadelphia Orchestra.